FDA发布组合产品CGMP要求定稿指南

美国FDA于1月11日发布《组合产品的现行生产质量规范要求》定稿指南,提供了关于组合产品制造商如何能够符合现行生产质量规范(CGMP)要求的FDA建议。指南遵循并严格遵守2013年最终规定(收编在21 CFR Part4中),该最终规定阐述了药品、器械或生物制品的哪些CGMP要求适用于组合产品。定稿指南提供了有关制造商可以如何实施简化质量管理体系的更多详细信息。

指南涉及对组合产品CGMP要求的一般考虑,以及对21CFR Part4中特定条款的目的和内容阐述。指南还讨论了牵头的组合产品审评中心以及与组合产品CGMP问题相关的其它FDA组成部分的作用。另外指南还提供了三个假设情形以期澄清针对具体类型的组合产品的合规性考虑如何符合某些要求。

简化方法:FDA的期望

指南重申了一个对于理解FDA对组合产品的方法至关重要的概念,即“组合产品的组成部分在组合之后保留其监管状态(例如,作为药品或器械)。”然而,这一概念并不意味着对组合产品各组成部分特定的单独质量体系是必要的。相反,指南阐述了制造商可以建立充分的“CGMP操作体系”的两种方式。一方面,药品/器械组合产品的制造商可以证明符合对产品各组成部分适用的所有CGMP规定。或者制造商可以选择“简化方法”,简化方法允许制造商证明符合药品CGMP(21 CFR. Part 210和211)或器械质量体系规范(QSR)(21 CFR Part 820),以及符合其它一些CGMP具体规定。

例如,组合产品制造商可以通过遵循所有药品CGMP要求和来自QSR的特定条款来实施基于药品的CGMP体系,或者制造商可以通过遵循所有器械QSR要求和来自药品CGMP的特定条款来实施基于器械的CGMP体系。最终规定确定了必须在任一体系中实施的CGMP条款,指南阐述了FDA对于实施这些规定的期望。QSR条款包括管理层责任、设计控制、采购控制、纠正和预防措施以及安装、检修,而药品CGMP条款包括收率计算、稳定性试验、有效期、留样要求等等。

简化方法通常限于单个实体和共同包装的组合产品;指南重申了跨标签组合产品的各组成部分仍需满足该特定部分的CGMP要求(例如,对于药品组成部分应满足Part 211,对于器械组成部分应满足 Part 820)。然而,如果跨标签组合产品的组成部分在同一设施内制造,FDA表示将不反对实施简化CGMP体系。值得注意的是,组合产品的“主要作用模式”(确定对组合产品具有管辖权的FDA中心),不决定制造上必须实施哪个基础CGMP体系。

在药品/器械组合产品之外,FDA还提供了当组合产品包括生物制品或人体细胞和组织产品(HCT/Ps)时制造商必须遵循的具体CGMP条款的指南。

实践:三种组合产品假设情形

为了说明简化方法的实施,指南为三种类型的组合产品提供了假设情形。这些情形包括:

  • 预填充注射器:基于药品的CGMP体系,与特定器械QSR条款

  • 药物洗脱支架:基于器械的QSR体系,与特定药品CGMP条款

  • 药物涂层网:在药品组成部分与器械组合后符合器械CGMP条款

合规注意事项:特定CGMP要求

FDA建议制造商确认证明符合21 CFR Part4的文件或证明为什么不需要合规性的文件。制造商的质量体系文件应确定CGMP体系的类型(即,基于药品、基于器械或基于生物制品),并应在检查开始时提供给FDA检查员。

指南具体讨论了对于其组合产品使用基于药品的CGMP系统的制造商对采购控制(21 CFR第820.50节)的实施,采购控制是器械QSR特有的条款。当然,药品制造商并不熟悉采购控制,尤其是在国外供应原料药的背景下,但制造商可能必须增加其现有程序以满足21 CFR第820.50节的要求。例如,QSR明确要求制造商评估潜在供应商,记录评估并在可能的情况下与供应商达成变更通知协议。

FDA还预期在涉及组合产品生产的多个制造商之间的协作。组合产品所有者对产品承担责任,包括CGMP合规,即使他们不直接参与制造过程。FDA建议所有者通过,例如与合同制造商的质量协议和对设施的常规审计,来确保合规性。

计划销售组合产品的药品制造商应了解QSR设计控制条款(21 CFR第820.30节)的行政和技术要求。重要的是,虽然设计控制要求不适用于所有器械,但在适用的情况下,甚至在研究阶段也适用。例如,组合产品器械组成部分适用设计控制的制造商必须创建设计历史文档(DHF) — 产品开发的历史文档。除其它内容外,DHF包括定期设计审查以及核实和验证检测结果的文件。指南建议制造商可以利用现有产品的开发文件来满足DHF要求,但可能不熟悉核实或验证检测的药品制造需要仔细考虑对确保其产品满足设计控制要求所必需的检测。